单克隆抗体药物成为研发热点
随着国家发展战略、政策的倾斜以及生物医药审评趋势的变化，生物药物研发成为越来越炙手可热的发展方向，其中单克隆抗体药物又是生物药物研发领域中发展最快的领域之一，年复合增长率超过40%，截止2017年，全球已有近80个单克隆抗体药物上市，2017年获批上市单抗药物为10个，个数再创历史新高。2011年，全球处方药前20位中，有6个是单克隆抗体药物，其中有5个销售额超过50亿美元，2015年单抗药全球销售额为916.3亿美元，单克隆抗体药物迎来千亿美元市场。由于单克隆抗体药物拥有高价格、高利润的特性，单克隆抗体药物研发仍然是未来生物制药行业发展的重要动力所在。
但同时，单克隆抗体药物的研发同样存在高投入、高研发周期、高风险、高技术壁垒等特点。由于蛋白分子的复杂性，单克隆抗体研发周期长达 10-15 年，投资数十亿美元。国内单克隆抗体药物研发工作开始于20世纪80年代，而目前已上市的单克隆抗体药物企业多为欧美国家企业，大量核心技术掌握在竞争对手手中。对于国内药物研发企业而言，如何在炙手可热、充满机遇和挑战的单克隆抗体药物市场中抢占一席之地呢？
目前，国内从事单抗研发生产的企业已达近三百家，其中已经涌现出一批在单克隆抗体药物研发领域中积极角逐的优秀企业，如中信国建、海正药业、复宏汉霖、齐鲁制药、信达生物、嘉和生物等。以下将结合部分国外企业及国内企业的研发趋势、专利保护策略进行分析，期待能够共同探索单克隆抗体药物研发这一重要领域的脉搏。
单克隆抗体药物专利悬崖
单克隆抗体药物明星产品背靠专利保护这棵大树，在市场上纵横捭阖，难逢敌手，然而在最近及未来几年内，以销售额前五的单抗类明星产品阿达木单抗、英夫利昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗为首的一批单克隆抗体在全球将陆续面临核心专利到期，到2016年全球约有250亿美元单抗药物的核心专利到期，单抗药物仿制时代来临。
由于国内单抗企业在研发积累、研发投入上与国际巨头单抗企业有一定差距，因此在前期发展阶段密切关注和合理利用专利到期情况，对研发经营策略进行选择和布局，利用仿制策略或者Me-too、Me-better策略，能够迅速切入和瓜分原研市场份额。
即使是国外单抗创新研发企业，也不会放过这个大好机会，截至2018年7月美国FDA批准的11个全人源化单抗药物中就有2个是连续六年高居全球药品销售榜首阿达木单抗的生物类似药。其仿制者是大名鼎鼎的单抗研发巨头美国安进公司（Amgen）的AMJEVITA和勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）的CYLTEZO。目前国内已有多家企业如中信国健、海正、信达、复宏汉霖、齐鲁等均在针对上述品种进行申报，领先者部分已经取得临床批件或在III期临床当中，有些甚至已经开始布局美国市场。可以预见，先行者必将最大限度获益。
单克隆抗体药物技术壁垒
单克隆抗体药物进入壁垒高，行业集中度高，其发展历经几十年时间，已经由最初的鼠源一代抗体逐步衍生出第四代全人源抗体，全人源抗体能够有效克服人免疫反应，避免单抗分子被快速清除、提高单抗分子的生物学活性，然而，目前已上市的单抗药物中，仍有多数为鼠源、人鼠嵌合、部分人源化抗体，全人源化技术仍然是单抗药物研究中的重要研究方向。除此以外，动物细胞大规模、高水平的培养系统构建、培养、表达，抗体下游大规模纯化工艺的发展，作为单抗药物研发和产业化的核心技术，都制约着单抗药物研发转化的成功率。
Regeneron公司
本期介绍单抗研发领域的一匹黑马，Regeneron 公司。在《麻省理工科技评论》年度全球50大最聪明公司中，生物制药公司再生元制药（Regeneron）位列第九，是当之无愧的将商业与科研的完美结合的企业。Regeneron 公司似乎摆脱了生物医药行业“周期长、投入大、回报慢”的魔咒，凭借着 Trap 和 VelocImmune 技术平台的优势，历经起落，在强敌环饲的竞争中闯出了一条自己的道路。
其中 VelocImmun平台在简化单克隆抗体新药的研发工艺和提高研发新药品质等方面能够起到非常重要的作用，该技术平台将能一次将600万个DNA字段的人类DNA植入实验老鼠基因组内，用人类基因来替代部分小鼠免疫系统，这意味着可以在小鼠体内迅速生成人源化的抗体药物，从而缩短研发进程，目前在该技术平台下，已有12款抗体药物在研发当中。
基于这项技术，Regeneron 公司获得了美国国立卫生研究院（The National Institutes of Health）的大力资助，并与多家全球著名生物医药研发企业合作，其与赛诺菲达成了全球合作，共同开展单抗产品研发推广，其最新合作的 DUPIXENT（dupilumab）和 KEVZARA（sarilumab）两款药物都在2017年通过了 FDA 的上市批准。
Regeneron公司的专利策略
针对VelocImmune 技术平台，Regeneron公司进行了一系列的专利布局，其于2001年2月16日以美国专利申请US20000732234、临时申请US20000244665为优先权向美国专利局提交专利申请US09/784859，其内容主要涉及一种利用大量DNA载体对真核细胞内生基因或染色体进行同源重组的方法，以获得改造后的真核生物，能够快速有效的利用其获得基因改造产物，该专利目前已经获得授权。并且随着该技术的不断优化，以其为母案申请，在美国、欧洲、日本分别提交了近20件专利申请，时间从2001年延续至2018年。
Regeneron公司还在2001年10月31日同样以美国专利申请US20000732234、临时申请US20000244665为优先权提交了PCT申请PCT/US01/45375，在2002年2月15日再次以US09/784859为优先权，提交了PCT申请PCT/US02/04500,可见，除了美国市场之外，Regeneron还通过专利申请布局全球市场。
值得注意的是，PCT申请法律状态显示，其止步于进入国家阶段，没有后续动作，推测可能由于在后申请为其核心技术，其在技术内容发生改变后，及时调整了专利申请策略。
国内企业如何跻身单抗药物市场
单抗市场潜力无限，但同时也是硝烟四起、竞争激烈，国内企业在起点落后的情况下，如何快速跻身其中，本期的专利分析及Regeneron公司布局分析可提供一定启示，阿达木仿制品成功获批，市场份额将迅速发生变化，而安进、Coherus、Boehringer Ingelheim等公司早已在专利到期前，对其发起了多轮专利攻击，合理利用专利规则试图为自己创造机会。
单抗研发技术壁垒众多，但其实切入点也众多，单点切入、深耕，并及时采用合理的专利布局保护自身研发成果，推进多方合作，方能在市场上抓住先机，抢占一席之地。
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